De kracht van verwachtingen

Het placebo-effect zorgt er niet alleen voor dat je je beter voelt, je bént het ook echt. De werking van nepmedicijnen is te zien in het brein.

Door Christian Wolf, 31 mei 2019.

Een neppilletje kan pijnsignalen afzwakken en de aanmaak van neurotransmitters in het brein stimuleren.

Een neppilletje kan pijnsignalen afzwakken en de aanmaak van neurotransmitters in het brein stimuleren.

In de laatste weken van de Tweede Wereldoorlog zat de Amerikaanse chirurg Henry Beecher zonder morfine. En hij was net een zwaargewonde soldaat aan het verzorgen. Beecher vreesde dat G.I. zonder deze zware pijnstiller tijdens de operatie in shock zou raken. Zonder aarzelen nam de assisterende verpleegster een spuitje en gaf de patiënt een injectie. In plaats van morfine zat er in de injectiespuit alleen een zoutoplossing. Wat toen volgde, sloeg Beecher met verstomming. De soldaat bedaarde volledig, alsof hij net morfine had gekregen. Beecher kon hem zonder enige verdoving opereren en de wonde weer dichtnaaien. Merkwaardig genoeg voelde de patiënt al die tijd nauwelijks pijn. Reden genoeg voor Beecher om zich na de oorlog in dit fenomeen te verdiepen.

Zo werd hij een pionier in het placebo-onderzoek.

Wie verwacht beter te worden van een pil of therapie, heeft meer kans om zich effectief beter te voelen. Het fenomeen behoort vandaag tot de standaardkennis in de geneeskunde. Om na te gaan of een medicijn werkelijk doet wat het zou moeten doen, wordt het vergeleken met een placebo of ‘schijnprepraat’, in plaats van het te vergelijken met een niet-behandeling.

“Het effect van een medische therapie is voor een aanzienlijk deel toe te schrijven aan placebo-effecten”, zegt psycholoog Winfried Rief (Philipps-Universität in Marburg, Duitsland). “Bij klinische studies stellen we in placebo­groepen soms vijftig à zestig procent van de werking vast die optreedt bij de proefpersonen die wél een echte behandeling kregen.” Het placebo-effect kan sterk uiteenlopen, naargelang de ziekte en de behandeling. Vaak maken details het verschil: rode pilletjes zijn doeltreffender dan blauwe, vier pillen werken beter dan twee, en een placebo dat naar verluidt duur is, helpt beter dan een goedkoop middel (zie ook pag. 54).

Toch blijft het placebo-effect met een imagoprobleem zitten. We gebruiken het woord geregeld als synoniem voor iets wat niét werkt, zoals in de uitdrukking ‘middel x doet het niet beter dan een placebo’. Toch blijkt het effect vaak aanzienlijk. Anders zou het succes van pseudogeneeswijzen zoals homeopathie nauwelijks te verklaren zijn, stellen veel medische specialisten.

De wetenschap dacht lange tijd dat het succes van p­lacebo’s te danken was aan de subjectieve ervaring van patiënten. Misschien dénken mensen alleen maar dat ze zich beter voelden na het slikken van suikerpilletjes? Of nog: proefpersonen rapporteren minder pijn aan de leider van het experiment om hem of haar tevreden te stellen.

Zou het effect van een schijnbehandeling dan alleen maar schone schijn zijn? Waarschijnlijk niet. Tegenwoordig kunnen we de verbluffende werking van placebo’s in de hersenen en het lichaam aantonen.

Dat is het best onderzocht bij pijn. Op het moment dat je pijn bewust waarneemt, heeft die al een lange weg achter de rug. Verbrand je bijvoorbeeld je vinger, dan moet het pijnsignaal van de vrije zenuweinden in het weefsel via lange perifere zenuwvezels en het ruggenmerg naar de grote hersenen reizen. Pas daar interpreteer je het signaal als pijn. Onderweg zijn er een heleboel plaatsen waar het placebo-effect kan optreden.

Blokkering van pijnsignalen

Arts Ulrike Bingel (Klinik für Neurologie in Essen, Duitsland) wilde daar het fijne van weten. In 2009 stelde ze de arm van proefpersonen bloot aan een hitteprikkel terwijl ze in een hersenscanner lagen. Net daarvoor hadden Bingels collega’s een crème op het ‘doelwit’ gesmeerd en hen verteld dat die een zeer effectieve pijnstiller bevatte. Een tweede crème, op een ander stukje getroffen huid, werd als ‘controlezalf’ omschreven. In werkelijkheid ging het om precies dezelfde zalf, die geen enkel werkzaam ingrediënt bevatte. Toen de huid die met de ‘controlezalf’ was ingesmeerd onaangenaam heet werd, liet de MRI-scan een verhoogde activiteit zien in de achterhoorn (Cornu posterior) van het ruggenmerg, ongeveer ter hoogte van de nek. Maar toen de onderzoekers de plekken bestraalden die zogezegd met het pijnstillende zalfje waren behandeld, viel die neuronale activiteit zwakker uit. De proefpersonen rapporteerden ook dat ze op die plaatsen minder last voelden. Blijkbaar blokkeerde het geloof in een placebo de pijngeleiding dus al ter hoogte van het ruggenmerg.

“Placebo-effecten gaan gepaard met heel uiteenlopende neuronale mechanismen”, legt Bingel uit. Bij de behandeling van pijn kunnen schijnmedicijnen de signaalverwerking al in een vroeg stadium wijzigen. “De prikkels die dan in de pijnverwerkingscentra van de hersenschors aankomen, zijn afgezwakt.” Hoe dat precies verloopt, is lang een raadsel gebleven.

Wie een placebo krijgt, laat soms meer dan de helft van de verbetering zien die optreedt bij een echt medicijn

Intussen weten we dat de zogeheten dalende motorische banen hierbij een rol spelen. Deze zenuwbanen vertrekken vooraan in de hersenen, onder ander in de prefrontale cortex, en lopen door naar het ruggenmerg.

“Deze zenuwbanen worden actief als emotionele of cognitieve factoren, zoals angst, stress of aandacht, gepaard gaan met de pijn”, legt Bingel uit. “Bij het placebo-effect wordt de pijngeleiding onder meer op deze weg in het ruggenmerg onderdrukt.”

Tegelijk treden ook endogene opioïden in werking: lichaamseigen pijnstillers. Dat wordt duidelijk wanneer patiënten een opioïde-antagonist ingespoten krijgen.

Die blokkeert de corresponderende zenuwcelreceptoren, waardoor heel wat placebo’s hun verzachtende werking verliezen.

En er is meer. Wellicht speelt ook de emotionele evaluatie van pijn een rol, stelt Bingel. “Want als patiënten na een placebo minder pijn voelen, worden zowel het beloningssysteem als de amygdala actiever.”

Ook bij depressie en parkinson

Vooral hersengebieden die betrokken zijn bij positieve verwachtingen en de evaluatie van pijn blijken hun activiteit te verhogen na een schijnbehandeling, bevestigden ook Tor Wager (University of Colorado, VS) en Lauren Atlas (National Institutes of Health in Bethesda, VS). Dat is onder meer het geval in gebieden van de prefrontale cortex en in de nucleus accumbens, een centraal schakelstation van het beloningssysteem. De activiteit in andere hersengebieden, die zowel het type als de intensiteit van pijnprikkels verwerken, wordt daarentegen afgeremd. Dat geldt bijvoorbeeld voor de insula en de thalamus.

Placebo’s helpen uiteraard tegen meer dan pijn alleen.

Ook voor de aanpak van depressies werken ze wonderwel.

Bij de totale werking van antidepressiva wordt het aandeel van het placebo-effect, naargelang de studie, soms zelfs geschat tot vijftig procent. Zo lokten suikerpilletjes tijdens een onderzoek van neuropsychiater Helen Mayberg in 2002 een vergelijkbare werking uit als gangbare anti depressiva. In het brein van patiënten die goed op placebo’s reageerden, veranderde de stofwisseling in de prefrontale cortex op een vergelijkbare manier als bij proefpersonen die verbetering meldden nadat ze een werkzaam antidepressivum van het SSRI-type (selectieve serotonine-heropnameremmer) hadden geslikt.

Jon-Kar Zubieta (University of Michigan, VS) ontdekte in 2015 bovendien dat depressieve patiënten na de inname van een placebo niet alleen mildere symptomen hadden, maar ook meer lichaamseigen pijnstilling aanmaakten in de nucleus accumbens en de amygdala. Deze hersengebieden zijn betrokken bij de regulering van stress en emoties.

Nu zijn zowel pijnklachten als depressies aandoeningen met een uitgesproken subjectieve component. Werkt dat het placebo-effect misschien in de hand? Niet per se. Recent onderzoek toont aan dat zelfs mensen met zware neurologische stoornissen, zoals de ziekte van Parkinson, goed op placebo’s reageren.

Bij parkinson maakt het brein te weinig dopamine aan doordat zenuwcellen op grote schaal afsterven. Een van de weinige doeltreffende behandelingen kan dit verlies gedeeltelijk compenseren door L-Dopa (Levodopa) toe te voeren, een voorloper van de neurotransmitter dopamine.

In 2010 zette Sarah Lidstone (University of British Columbia in Vancouver, Canada) een onderzoek op met verschillende groepen mensen die aan een matige vorm van parkinson leden. Vier groepen zouden een L-Dopa-behandeling krijgen. Of toch een deel van hen. Groep één kreeg te horen dat 25 procent van hen de effectieve behandeling zou krijgen. De overige 75 procent kreeg tijdelijk een placebo. Bij groep twee was die verhouding fiftyfifty, bij groep drie was dat 75-25 en bij groep vier zou iedereen het medicijn krijgen.

In werkelijkheid kregen alle deelnemers een schijnmedicijn. De groep die dacht dat zijn kans op een behandeling op 75 procent lag, bleek het sterkst te reageren: sommige motorische vaardigheden verbeterden zelfs heel duidelijk. Via een PET-scan stelde Lidstone ook een opstoot van dopamine vast in de basale ganglia, een breinregio die bewegingen stuurt. Als de kans op een behandeling laag lag, waren er geen positieve verwachtingen en dus ook geen placebo-effect.

Ook de zogezegde garantie van honderd procent zorgde echter niet voor een verbetering van de symptomen of een betere stofwisseling in het brein. Dat lijkt vreemd. Onderzoek met dieren leert dat de dopamine productie met name toeneemt als een beloning waarschijnlijk is, maar niet helemaal zeker. Ook andere onderzoekers hebben intussen vastgesteld dat de dopamine-activiteit het sterkst stijgt als parkinsonpatiënten hopen op een verbetering van hun symptomen, maar daar niet zomaar van uitgaan.

“Het placebo-effect is reëel”, vat psycholoog Winfried Rief samen. “We kunnen het onder gecontroleerde omstandigheden in het lab oproepen en via objectieve parameters, zoals reacties in de hersenen, vaststellen.”

En dat dus niet alleen bij pijn of depressie, maar ook bij ziekten die een duidelijke biologische basis hebben. “Zelfs bij chirurgische ingrepen hebben artsen patiënten door middel van een schijnbehandeling al verlichting gebracht.” Placebo’s werken dus zeker niet alleen bij niet-specifieke of subjectieve klachten en psychosomatische aandoeningen.

Onbewuste leerprocessen

“Met de huidige wetenschappelijke kennis kunnen we het placebo-effect niet meer afdoen als een puur subjectieve kwestie”, bevestigt neuroloog Ulrike Bingel. “Het is heel kort door de bocht om te veronderstellen dat een patiënt een effect van een placebobehandeling beschrijft om een arts of leider van een experiment een plezier te doen. Dat stadium zijn we al lang voorbij.”

Wat is dan de verklaring voor deze neurofysiologische effecten? Aan de ene kant spelen je verwachtingen een cruciale rol, zoals het voorbeeld van de dopamine-aanmaak bij de ziekte van Parkinson aantoont. Die verwachtingen krijg je niet alleen doordat de dokter je vertelt wat het effect zal zijn, maar ook door symbolen als een doktersjas. Tegelijk spelen er bij het placebo-effect ook onbewuste leerprocessen mee. In zekere zin lijken patiënten bij wie een schijnbehandeling goed werkt op de beroemde hond van Pavlov.

Dat heeft de Italiaanse placebo-onderzoeker Fabrizio Benedetti eind jaren 1990 aangetoond. Voor zijn onderzoek vroeg hij aan proefpersonen om een handtrainer dicht te knijpen terwijl de bloedtoevoer in hun bovenarm met een knelverband werd belemmerd, iets wat vrij snel leidt tot steeds meer pijn. Toen Benedetti zijn deelnemers een dosis morfine toediende, verdroegen ze de pijn langer. Op een dag deed Benedetti alsof hij hen opnieuw morfine gaf. En ook nu, dit keer dus met een nepmedicijn, hielden de proefpersonen het langer uit. Zonder deze voorafgaande conditionering slaagde het placebo er niet in om de pijngrens zo sterk te verhogen. Ook toen de proefpersonen de opioïdeblokker Naloxon kregen, was er geen placebo-effect meer.

Benedetti vermoedt dat de verwachte werking van de morfine voor een verhoogde productie van lichaamseigen opioïden zorgt, die echter weer wordt tegengehouden door Naloxon. Blijkbaar gebruikt ons lichaam bij het placebo-effect dezelfde paden die echte medicijnen hebben geëffend. Bij vrijwilligers die geconditioneerd waren op een middel dat de receptoren van ons pijnstillende systeem blokkeert, kon Naloxon het placebo-effect dan weer niet afremmen; alleen een endocannabinoïde-blok-ker deed dat. Benedetti gelooft dan ook dat er niet één enkel placebo-effect bestaat, maar dat er tal van varianten zijn. Hoe subjectief het placebo-effect soms ook lijkt, het blijkt dus allesbehalve een hersenspinsel.

DE AUTEUR

Christian Wolf is doctor in de filosofie en wetenschapsjournalist.

IN HET KORT

Onderzoek heeft herhaaldelijk aangetoond dat placebo’s de genezing stimuleren.

• Placebo-onderzoekers hebben een heleboel neuronale werkingsmechanismen ontdekt. Bepaalde neurotransmitters en netwerken in het brein helpen bij het temperen van bepaalde ziektesymptomen.

• Om het placebo-effect gericht in te zetten, is het aanbevolen om op v­erschillende sporen te werken en niet alleen op medische behandelingen te mikken. Ook positieve aandacht werkt heilzaam.

MEER OVER DIT ONDERWERP

Direct Evidence for Spinal Cord Involvement in Placebo Analgesia.Ulrike Bingel, Falk Eippert e.a. in Science, 2009.

Effects of Expectation on Placebo-Induced Dopamine Release in

Parkinson Disease. Sarah Lidstone in Archives of General Psychiatry2010.

The Functional Neuroanatomy of the Placebo Effect. Helen Mayberg in American Journal of Psychiatry2002.

Waar precies werkt een placebo?

De wetenschap kan het pijnstillende effect van een placebo uiterst nauwkeurig traceren in bepaalde delen van ons zenuwstelsel. Daarbij zijn minstens drie stappen te onderscheiden. De pijnstillende werking van de placebo begint al op het niveau van het ruggenmerg: in de achterhoorn worden signalen omgeschakeld die via banen van de pijnsensoren op de huid of de periferie van het lichaam naar de hersenen lopen. Daar onderdrukken de lichaamseigen pijnstillers de verdere signaaloverdracht.

Daarna zetten positieve verwachtingen en vroegere ervaringen zich door in hersenstructuren als de amygdala of de nucleus accumbens, die bij het neuronale beloningssysteem horen. Hier zorgen verschillende signaalstoffen voor ontspanning. Tot slot heeft ook de prefrontale cortex, ons grote controlecentrum, een remmende werking op de gebieden die verantwoordelijk zijn voor de verwerking van pijn en negatieve emoties. Placebo-onderzoek laat zien dat de activiteit van de insula wordt afgeremd, terwijl de frontale schors juist sterker vuurt.

Bron: Psyche & brein.

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit /  Bijwerken )

Google photo

Je reageert onder je Google account. Log uit /  Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit /  Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit /  Bijwerken )

Verbinden met %s

Deze site gebruikt Akismet om spam te bestrijden. Ontdek hoe de data van je reactie verwerkt wordt.